El poder del FENTANILO: explorando su mecanismo celular y el papel de las PROTEÍNAS G
- DRA. DYANA BUNNY
- 17 ene 2025
- 4 Min. de lectura
Tendrías que vivir en otro planeta para no haberte enterado de toda la problemática que ya desde hace varios años ha estado causando en todos los niveles de la sociedad la droga conocida como Fentanilo. Se estima que tan solo durante el 2022, ocurrieron más de 70 mil muertes debido a sobredosis por esta sustancia.(CDC.gov) . Para comprender su impacto, es crucial analizar su mecanismo de acción, y aprovechando que en el post anterior ya hablamos un poco acerca de las proteínas G, me ha parecido un excelente ejemplo la interacción de esta molécula con estas proteínas para entender todos los efectos que hemos visto en las personas que lo consumen. https://www.cdc.gov/nchs/pressroom/nchs_press_releases/2024/20240515.htm
El fentanilo, un opioide sintético, es ampliamente conocido por su potente acción analgésica, es decir, para disminuir o eliminar el dolor, aunque es tan potente que se utiliza solo para el manejo del dolor severo. Su mecanismo se basa en la unión a receptores especificos que se encuentran en nuestras neuronas llamados mu, pero más adelante te lo platico con detalles. Sin embargo, este compuesto también ha ganado notoriedad por su implicación en la crisis de sobredosis de opioides a nivel global, como ya te mencioné al inicio. Solo para que lo conozcas, aquí abajo te muestro una imagen de su molécula.
Mecanismo de acción: Unión a los receptores opioides
En las membranas de las neuronas existe un gran número de receptores que le permiten realizar las increíbles tareas que a diario realizamos. Para fines de este artículo nos centraremos en un tipo específico de receptores, los receptores opioides. De los que hablaremos en específico será de los tipo mu, que es sobre los que el fentanilo ejerce sus efectos (μ-OR), que dicho sea de paso, forman parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés). Estos receptores están distribuidos en diversas regiones del sistema nervioso central (SNC), como la médula espinal, el tálamo y la corteza cerebral, así como en tejidos periféricos. Debido a la naturaleza química no polar o lipofílica de la molécula del fentanilo, no tiene ningún problema en llegar al sistema nervioso, que es en donde observamos sus principales efectos. Pero, ¿cómo lo hace?
Activación de las proteínas G
La unión del fentanilo al receptor provoca la sustitución de GDP (forma inactiva) por GTP (forma activa) en la subunidad α, lo que resulta en la disociación del complejo α-GTP de las subunidades βγ. Estas subunidades activadas median diversas vías de señalización intracelular:
Inhibición de la adenilato ciclasa (AC): La subunidad α inhibe esta enzima, lo que reduce los niveles de AMPc (adenosín monofosfato cíclico) dentro de la célula. Esto lleva a una disminución en la actividad de las proteínas quinasa A (PKA) y, en última instancia, a la regulación negativa de la excitabilidad neuronal.
Apertura de canales de potasio (K+): Las subunidades βγ activan canales de potasio sensibles a proteínas G, lo que provoca una hiperpolarización de la membrana celular. Esto dificulta la generación de potenciales de acción, reduciendo la percepción del dolor. Esta sería la única aplicación que esta sustancia debería de tener, aunque sabemos que no es así.
Cierre de canales de calcio (Ca+2): Las subunidades βγ también inhiben canales de calcio tipo N y P/Q en las terminales presinápticas. Esto disminuye la liberación de neurotransmisores excitatorios, como el glutamato y la sustancia P, contribuyendo al efecto analgésico.
Como puedes ver, son diversos los mecanismos que se desencadenan cuando el fentanilo entra en contacto con su receptor y es por eso que podemos observar síntomas tan dramáticos y variados en esos videos por demás tristes, que hemos visto en redes sociales de personas adictas a esta sustancia. La disminución de la neurotransmisión es lo que ha hecho que (erróneamente) se le nombre al fentanilo como la droga zombie. Las personas se vuelven exageradamente lentas y dejan de tener movimientos finos.
¿Por qué la adicción y el deseo de consumir mayores cantidades cada vez?
El uso repetido de fentanilo puede llevar a una regulación negativa de los receptores μ-OR mediante mecanismos como la fosforilación y la internalización. Proteínas como la β-arrestina desempeñan un papel clave en este proceso, ya que promueven la desensibilización del receptor al impedir su interacción con las proteínas G y facilitar su internalización en endosomas.
Esta desensibilización contribuye al desarrollo de tolerancia, lo que significa que se requieren dosis mayores de fentanilo para lograr el mismo efecto analgésico. Si el receptor se endocita, la persona creerá que la cantidad consumida no está siendo suficiente, ya que los efectos son menores, creando así la necesidad de un mayor consumo.
Además, la activación de vías de señalización independientes de proteínas G, como las mediadas por β-arrestina, se ha asociado con efectos secundarios adversos, como depresión respiratoria y dependencia.
En conclusión, el fentanilo actúa como un agonista potente de los receptores opioides μ, desencadenando una cascada de señalización intracelular mediada por proteínas G que resulta en sus efectos analgésicos. Sin embargo, su capacidad para inducir tolerancia, dependencia y otros efectos adversos subraya la importancia de un uso controlado y una investigación continua en busca de alternativas más seguras.
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